Pod wieloma względami Wampir: Requiem jest bardzo podobny do swojego poprzednika, Maskarady, istnieją jednak istotne różnice.

Główną różnicą między tymi grami jest ich tematyka i nastrój - można powiedzieć, iż Wampir: Requiem jest bliższy Maskaradzie takiej, jaka była pierwotnie, niż sama Maskarada po 13 latach jej obecności na rynku.
Różnice można ogólnie podzielić na dwa rodzaje: zmiany w mechanice gry mające na celu uczynienie gry bardziej grywalną oraz różnice "kulturowe" mające sprawić, iż gra z action-horroru zmieni się zgodnie z początkowym życzeniem autorów w personal-horror.

Zgodnie ze zmianami w mechanice gry, pierwszą i najbardziej widoczną jest wyrzucenie z gry systemu "wampirzych pokoleń". Moc wampira nie jest już powiązana z mocą wampira, który go stworzył; zamiast tego rozpoczyna on z najniższym poziomem mocy, która powoli zwiększa się wraz z jego wiekiem (może się zwiększać znacznie szybciej, jeśli wampir będzie wysysał moc innych spokrewnionych).
Wampiry posiadają teraz także pewną ilość "fabularnych akcesoriów", które pomagają im w utrzymaniu Maskarady, jak na przykład rozmazany obraz w kamerach wideo. Znana z poprzedniej gry zdolność do ukrywania ran powstałych po ukąszeniu poprzez polizanie ich pozostała.

Dyscypliny także mocno się zmieniły. Pojawiły się drobne zmiany w owych mocach, mające sprawić, iż staną się one mniej przydatne w walce a bardziej w innych przypadkach. Dodatkowo kilka ze starych klanów (obecnie linii krwi) zmieniło swój nastrój co zaowocowało zmianami w dyscyplinach by to odzwierciedlić (jako przykład można podać wampiry Nosferatu, które z buntowniczych wyrzutków stały się prawdziwymi potworami dostając nową dyscyplinę Koszmar, pomagającą lepiej odzwierciedlić ów potworny obraz).
Najbardziej widoczne i zarazem najdalej posunięte są zmiany "kulturowe" i to właśnie w nich starzy gracze Maskarady odnajdą najwięcej różnic.

Pierwszą i najłatwiejszą do zauważenia zmianą jest ta, która zaszła w klanach. Ich ilość z 13 zmniejszyła się do pięciu i teraz każdy z nich reprezentuje szeroko znany z literatury archetyp wampira. Zmiana ta miała na celu zmuszenie graczy do większej indywidualizacji swoich postaci a nie grania nimi jako "ostatnimi przedstawicielami umierającej rasy" - był to problem występujący wśród wielu miłośników Maskarady.
Drugą z zasadniczych zmian jest zapowiadane obniżenie znaczenia wampirzego klanu. W Maskaradzie klan mówił o większości aspektów twojej interakcji z przedstawicielami innych klanów. W Requiem klan jest "przyrodzony" i mniej znaczący od politycznej frakcji (przymierza) do której należysz. (Może się to różnić w zależności od gry - czasami ani klan ani przymierze nie mają znaczenia w rozgrywce.) Spowodowało to największą różnicę w politycznym aspekcie gry, gdyż w Maskaradzie prawie cała polityka była międzyklanowa.

Najważniejsza zmiana, jaka zaszła w grze była mimo wszystko związana z sektami (teraz są zwane przymierzami) do których mogą należeć wampiry. W Wampirze: Maskaradzie wampir należał do Camarilli (lub jej kłótliwego odłamu, Anarchistów), Sabatu (i jego tajnego, super brutalnego ramienia zwanego Czarną Ręką), Inconnu lub był wyizolowany i samotny. Zgodnie z historią tylko około 50 wampirów należało do Inconnu i wszyscy oni byli starożytni i bardzo potężni (byli także rzadko wspominani w dodatkach późniejszych niż do pierwszej edycji; "Lair of the Hidden" jest tu wyjątkiem). W rezultacie większość wampirów należała albo do Camarilli albo do Sabatu. Doprowadziło to do sytuacji, w której obie sekty były ze sobą w wiecznym politycznym, ideologicznym i fizycznym konflikcie. Jakakolwiek gra nastawiona na politykę między owymi sektami była więc praktycznie niemożliwa.

Requiem odeszło od pomysłu owej wiecznej wojny i stworzyło świat pełen intryg i polityki (i tym samym zmniejszyło ilość brutalnych scen, które były normalnością w wojnie znanej z Maskarady). Przymierza zastąpiły teraz sekty i co ważniejsze - żadne z przymierzy nie jest w stanie wojny z innymi. Gdyby chcieć porównać dawne sekty i obecne przymierza mogłoby to wyglądać tak: obecni Kartianie to dawni Anarchiści, Invictus jest z kolei dawną Camarillą. W pewnym sensie Wiedźmi Krąg, Ordo Dracul i Miot Beliala reprezentują różne twarze Sabatu - Ordo Dracul to wampiry starające się wyrwać ze swojego przekleństwa, Wiedźmi Krąg zastępuje znane z Sabatu pogańskie ceremonie i filozofię, Miot Beliala z kolei jest tak brutalny i potworny jakim był Sabat z pierwszej edycji Maskarady, zanim trzecia edycja dodała mu filozofię działania. VII zastępuje Czarną Rękę, jednak bez tak wielkiego "bagażu" jej historii.

Co ważne, mimo iż członkowie każdego Przymierza żyją na każdym zaludnionym kontynencie i w większości krajów, to żadne z nich nie posiada scentralizowanej hierarchii, jaką miały Camarilla i Sabat w poprzednich grach. Oprócz tej zmiany także to, że wszystkie wampiry od czasu do czasu zapadają na długo w Torpor (który sprawia, iż tracą pamięć) sprawiło, że większość wydarzeń znanych z ludzkiej historii nie okazuje się już być napędzane przez zakulisowe machinacje wampirów (oraz innych nadnaturalnych istot, którymi można grać).

Ostatnią z bardzo widocznych zmian w grze jest usunięcie wampirzej "mitologii" związanej z Kainem i innymi przedpotopowymi wampirami. Nie istnieje już "jedyna prawdziwa historia" wampirów; nie są oni już pewni swojego pochodzenia. Mimo iż wampiry wciąż knują przeciw sobie, nie są już marionetkami w rękach założycieli swoich klanów, nie mają już też wiszących nad nimi apokaliptycznych proroctw zwiastujących ich zagładę.

Inaczej niż we wcześniejszych wersjach gry, White Wolf nie podaje w Requiem jedynego prawdziwego wyjaśnienia wampirzej historii - pozostawia to poszczególnym narratorom, którzy sami mogą wyjaśnić graczom wampirze początki (oczywiście, jeśli zechcą). Przez wprowadzenie Torporu zacierającego wampirzą pamięć nawet najstarsi ze spokrewnionych nie pamiętają już swej historii i muszą zgadywać jak mógł wyglądać początek ich rasy. Żadne z Przymierzy nie ma już wiedzy o dawnej historii, mimo iż Lancea Sanctum i Ordo Dracul utrzymują, iż ich przodkowie zostali bezpośrednio przeklęci przez Boga a nie przemienieni przez innego wampira.

W oryginalnym Wampirze: Maskaradzie chrześcijaństwo było "domyślną" prawdą, motywem stojącym za Światem Mroku. Późniejsze dodanie między innymi spokrewnionych ze wschodu sprawiło autorom ogromny problem by powiązać różne wątki w spójną historię; ukazanie Kaina jako prawdziwego przodka wampirzej rasy stwarzało narratorom chcącym prowadzić przygody w innym kręgu kulturowym duże trudności. W związku z tym, chrześcijańskie motywy mają w Requiem mniejsze znaczenie, mimo iż ów nurt nadal jest reprezentowany przez jedno w Przymierzy.